谁说文科生学不好理科？他连诺奖都拿了

他追求艺术，欣赏戏剧，阅读小说，诗歌更是信手拈来。

他从文学转向生物学，从分子生物学跨入神经科学，研究数十载，终揭开人类嗅觉系统的神秘面纱。

他是哥伦比亚大学校级教授Richard Axel，2004年诺贝尔生理学或医学奖得主。

Ricahrd Axel

1、哥伦比亚的少年：从文学到生物

1946年，Axel出生在纽约的一个普通家庭。在曼哈顿文化的熏陶下，学生时代起Axel便爱上了艺术。

每周，Axel都会去两次歌剧院，和艺术家们漫步闲谈，也常去纽约公共图书馆学习。之后他以全奖进入哥伦比亚大学就读本科，开始了新的求学之路。

图片来源：The National Herald

对Axel来说，在哥大的时光是一段激动人心的日子。他曾说：“是哥大塑造了我，在哥大求学时，我对知识的渴求被激发并得到了充分的滋养。”

但也就是在那时，一次偶然让原本对艺术文学颇感兴趣的Axel踏入了生物科学领域。

为了勤工俭学，Axel在一个医学实验室里找到了一份洗刷玻璃器皿的工作。当时，实验室的研究员们正在探索何种DNA能转录为RNA以及何种RNA能翻译为蛋白质。年轻的Axel被这个课题深深吸引了：“显而易见，数十亿年来，创造生命所需的所有信息都存储于DNA的基础序列中。而现在的问题是如何解码这些信息，从而改变世界。这是一个引人注目的问题。”

Axel对这个问题的专注远远超过了简单机械的兼职工作。他对生物学的浓厚兴趣打动了时任实验室负责人。于是，Axel被重新雇用为实验室的研究助理。那时起，他放弃文学，转向生物学。

2、嗅觉的探索：从分子生物学到神经科学

1970年，Axel取得了约翰·霍普金斯大学的医学博士学位。之后，他回到哥伦比亚大学，于1978年成为一名分子生物学教授。

在1980年代，Axel开始对先天性行为的研究产生了浓厚兴趣。他受到英国行为生物学家NikolaasTinbergen关于“棘鱼与邮车[1] ”研究的启发，开始思考大脑是如何通过激活神经元感知外部世界。

作为一位进入神经科学领域的分子生物学家，Axel决定从人类的嗅觉切入。他认为，人类之所以能辨别出世界上千百万种不同的气味，是因为人的大脑里有数量庞大的对应不同气味分子的受体，而这些受体需要基因的支持。

为此，Axel和同事Linda Buck耗时六年，完成了确定气味受体基因的实验。Axel回忆道，“一天晚上，Buck向我展示了我们的实验数据。结果表明，数量庞大的气味受体基因家族是存在的。”

1991年，Axel和Buck宣布发现了一个由约1000种不同基因组成的大家族，这些基因对应着相同数目的气味受体种类。之后的十几年里，两人各自独立研究，从分子层面到细胞组织层面清楚地阐明了嗅觉系统的工作原理，解开了人类感官中最难解开的谜团之一。

凭借着此项发现，二人在2004年被授予诺贝尔生理学或医学奖。

Axel接受诺奖现场

图片来源：The Nobel Foundation

[1]. "棘鱼与邮车"研究——20世纪40年代，英国行为生物学家Nikolaas Tinbergen发现，每天中午当一辆红色邮车驶过实验室窗口时，雄性棘鱼都会如临大敌，撞击鱼缸两壁。此外，几乎任何红色的物体放在雄鱼面前都会被当成其他雄鱼加以攻击，雌性棘鱼也会被自己从未见过的红色雄性棘鱼所吸引。

Tinbergen由此得到启发：红色是引发雄性棘鱼攻击行为的刺激物。通过进一步研究，他发现，貌似复杂的求偶行为就是一连串简单的刺激-反应过程，具有先天性和可预测性；其中起作用的是红色，棘鱼本身反而是不重要的。

3、创新梦工厂：打破桎梏与多元发展

Axel的实验室集结了来自不同学科领域的科研人员，在这里，Axel为他们提供了自由创新的空间。

“和Axel一起工作真的太令人兴奋了！他是一位伟大的科学家，对科学难题有着极大热情，想要打破砂锅研究到底。”Axel的同事Abbott如此评价。

与Axel一起获得诺奖的Buck也认为，“Axel不满足于为固定的框架知识添砖加瓦，而是试图打破学科间的桎梏。”

洛克菲勒大学的Leslie Vosshal教授，同时也是哥大1987届校友，曾是Axel实验室的一员。他回忆道：“在Axel实验室的时光，就像在马戏团一样。每个人都在挑战一些看似不可能的、玩命的实验。Axel对不同观点的欣赏与包容让我成为一个更勇敢、更博思的科学家。”

Axel和Evan Schaffer Ph.D. GSAS '11一起工作

尽管科研工作这样忙碌，Axel仍会抽出时间来满足自己对艺术和文学的向往：“每周我至少会去一次歌剧院，也会在博物馆和画廊呆上几个小时。”

和很多人一样，他享受在纽约的城市生活：“我的诺贝尔自传开篇就是‘纽约是我的世界’，而事实也确实如此。”

4、更多背景资料：

理查德·阿克塞尔（Richard Axel），1946年7月2日生于美国纽约。1967年在美国哥伦比亚大学获得学士学位，1970年取得美国约翰斯·霍普金斯大学医学博士学位，现就职于美国哥伦比亚大学霍华德·休斯医学研究所，任生物化学、分子生物物理学和病理学教授。

理查德·阿克塞尔博士还是美国国家科学院，美国学者协会，美国艺术与科学研究院成员。他曾经获得过美国和国际科学界的多项殊荣，例如生物化学方面的礼来奖，国家科学院的理查德·劳恩斯贝利奖等等。另外阿克塞尔还因为在神经系统研究方面的杰出成就获得了百时美施贵宝奖，以及盖尔德纳国际基金。

理查德·阿克塞尔实验室的主要研究内容是感觉信息在大脑中的表现。嗅觉神经细胞怎样在保持空间位置不变的情况下将一个特定的受体目标传递给大脑，并为嗅觉信息绘制图表。

2004年的诺贝尔生理学或医学奖授予两名美国科学家：58岁的理查德·阿克塞尔和57岁的琳达·巴克（Linda B. Buck），他们在气味受体和嗅觉系统组织方式研究中做出贡献，揭示了人类嗅觉系统的奥秘。

阿克塞尔和巴克于1991年联合发表论文，宣布他们发现了包括约1000种不同基因的一个基因大家族，以及这些基因对应着的相同数目的气味受体种类。之后两人各自独立研究，从分子层面到细胞组织层面清楚地阐明了嗅觉系统的工作原理。

在人类诸种感觉中，嗅觉产生机理一直是最难解开的谜团之一。人能够分辨和记忆约1万种不同的气味，但人具有这种能力的基本原理是什么，2004年度诺贝尔生理学或医学奖获奖者、美国科学家理查德·阿克塞尔和琳达·巴克，通过自己开拓性的工作找到了解开这一谜底的钥匙，清楚地阐明了人类嗅觉系统的工作方式。

两位科学家的研究揭示，有气味的物质会首先与气味受体结合，这些气味受体位于鼻上皮的气味受体细胞中。气味受体被气味分子激活后，气味受体细胞就会产生电信号，这些信号随后被传输到大脑的嗅球的微小区域中，并进而传至大脑其他区域，结合成特定模式。由此，人就能有意识地感受到比如茉莉花的香味，并在另一个时候想起这种气味。

阿克塞尔和巴克发现，人体约有1000个基因用来编码气味受体细胞膜上的不同气味受体，这占人体基因总数的约3%。他们的研究显示，人的嗅觉系统具有高度“专业化”的特征。比如，每个气味受体细胞仅表达出一种气味受体基因，气味受体细胞的种类与气味受体完全相同。气味受体细胞会将神经信号传递至大脑嗅球中被称为“嗅小球”的微小结构。人的大脑中约有2000个“嗅小球”，数量是气味受体细胞种类的2倍。“嗅小球”也非常的“专业化”，携带相同受体的气味受体细胞会将神经信号传递到相应的“嗅小球”中，也就是说，来自具有相同受体的细胞的信息会在相同的“嗅小球”中集中。嗅小球随后又会激活被称为僧帽细胞的神经细胞，每个“嗅小球”只激活一个僧帽细胞，使人的嗅觉系统中信息传输的“专业性”仍得到保持。僧帽细胞然后将信息传输到大脑其他部分。结果，来自不同类型气味受体的信息组合成与特定气味相对应的模式，大脑最终有意识地感知到特定的气味。

两位科学家在研究中发现，每个气味受体细胞会对有限的几种相关分子作出反应。绝大多数气味都是由多种气体分子组成的，其中每种气体分子会激活相应的多个气味受体，并会通过“嗅小球”和大脑其他区域的信号传递而组合成一定的气味模式。尽管气味受体只有约1000种，但它们可以产生大量的组合，形成大量的气味模式，这也就是人们能够辨别和记忆约1万种不同气味的基础。

阿克塞尔和巴克所发现的嗅觉系统组织原理，对研究人体其他感觉系统也具有价值。例如，他们发现，鼻上皮其他区域还存在能够检测信息素的受体，这些受体与气味受体存在相似。另外，科学家们还发现，舌头味蕾中也存在与气味受体类似的受体。

琳达·巴克和她的导师理查德·阿克塞尔一直在努力找出人类嗅觉和味觉的秘密，而且已经在这方面工作了14年。1991年，巴克取得了第一个突破。她在哥伦比亚大学和导师理查德·阿克塞尔发现了包含鼻子里的气味感受器的基因图谱。气味感受器在鼻子后部，是一种在鼻腔细胞表面的蛋白质分子，通过与特殊的气味分子结合来识别气体。这一研究的难点在于与气味有关的基因数量很大，在总共大约5万个基因里有1000个左右与气味有关，占了2%。

诺贝尔基金会表示，把大奖颁发给这两位科学家是因为他们在研究中发现了包含1000个不同基因的大型基因家族，清楚地阐释了人类的嗅觉系统是如何运作的。这使得我们能够理解“人类为什么能够自觉感受到春天紫丁香的香气，并在任何时候都能提取出这种嗅觉上的记忆。”

理查德·阿克塞尔在美国哥伦比亚大学霍华德·休斯医学研究所工作。琳达·巴克现任职于美国西雅图的弗雷德·哈钦森癌症研究中心。阿克塞尔和巴克在1991年共同公布了在基因领域的发现。此后，他们又在对嗅觉系统的各自独立研究中做出了新的贡献。巴克就职的弗雷德·哈钦森癌症研究中心表示，巴克还没有就此事与他们联系，不过该中心的发言人说：“这一事件非常令人兴奋。”琳达·巴克此前谈到她的研究项目时说：“在长久的研究历程上，我一直努力尝试，进行过无数次试验，却没有任何值得欣慰的发现。所以，当在1991年发现了新的基因后，我简直不敢相信这是真的！特别是这些基因以前从来都没有人见过。它们与此不同，但是彼此间又保持着紧密联系。这一发现给了我极大的成就感。”

三个假设带来惊人突破

巴克大胆想像使研究取得巧妙的新进展

琳达·巴克在对人体所有功能感觉的研究中，嗅觉一直是最神秘的领域。科学家们已经发现，味觉比视觉记忆更长久。视觉记忆在几天甚至几小时内就可能淡化，而产生嗅觉和味觉的事物却能令人记忆长久。在某种特殊气味刺激下，人们记忆的闸门突然打开。

但是，对复杂嗅觉的形成原理和过程的研究还一直处在探索阶段。对于嗅觉系统如何辨别一万种以上气味的基本原理仍然不能完全解释。而理查德·阿克塞尔和琳达·巴克在这一领域的前沿性研究能帮助我们进一步深入了解嗅觉系统。他们获得诺贝尔奖的主要研究成就是发现了一个大型基因组群，其中有1000个不同的基因（这个数量占所有人类基因的3%），这也同时带来了对相同数量受体蛋白的发现。

十几年前的重大发现

1991年巴克还是阿克塞尔领导的实验室的一名博士后研究员时，两人共同发现了决定气味受体编码的一大基因家族。气味受体处于鼻腔上部的嗅觉细胞中，它们能探测吸入气体中的气味分子。每一个气味受体细胞内只会包含一个类型的气味受体；而每一种气味受体能察觉一定数量的气味物质。

寻找气味受体蛋白

人体的嗅觉体系包含5百万嗅觉神经，它们直接把收到的嗅觉信息发送给大脑的嗅觉区。嗅觉神经将神经纤毛深入鼻腔黏膜中，科学家们相信，这些纤毛上一定有专门探测气味分子的蛋白质。

一直以来，科学家们都在力求找到这些特殊的受体蛋白质，因为受体蛋白是解答嗅觉两大问题的关键所在。科学家们还不知道嗅觉系统怎样把上千种的气味分子区分开来；其次，科学家还在探索大脑怎样处理不同的嗅觉信息来区分不同的气味。

不同寻常的假设

而阿克塞尔与巴克着重于基因方面的研究给这一领域带来了全新的进展。他们在研究中并没有直接针对受体蛋白，而是转向嗅觉细胞中决定蛋白质的基因。巴克首先取得了一个“非常巧妙的”新突破。她做的三个假设极大缩小了研究范围，她首先依据实验室的研究成果，假设受体在形态上和功能上的一些特性，这就能缩小研究范围。其次，她假设气味受体是一个相互关联的蛋白质家族中的成员，这样就可以从大型蛋白质族群入手研究。另外，她主张锁定只对嗅觉细胞中出现的基因进行研究。阿克塞尔称，巴克的大胆假设为他们的研究至少节省了好几年的时间，这使得研究小组就能集中对一些可能专门为受体蛋白质而编码的基因进行研究，从而取得较大进展。

获奖秘诀

美国哥伦比亚大学、科学家理查德·阿克塞尔，因发现人类嗅觉的基因作用机理，荣获2004年度诺贝尔生理学或医学奖。他在10月4日接受本报记者电话采访时表示，他认为保证科学研究成功的关键因素在于：深入细致的、耐心的科研方法与态度，以及众人合作的科研氛围。

阿克塞尔教授在回答作为一个成功的科学家，认为保证科学研究成功的关键要素是哪些时说：“保证科学研究成功有很多因素，我可以告诉你我所做的一切，我的经历，让你来判断。我认为，要使科学研究成功因素在于：深入细致、耐心与合作。”阿克塞尔教授接着说：“就像我们从事人类嗅觉基因作用机理的研究一样，这一科研的成功取决于很多人的努力。我们就是在实验室营造出了这样的合作的氛围，使得科研人员喜欢在实验室搞科研，喜欢在实验室搞交流与合作。”

当其他记者问到教授为什么选择人类嗅觉这一研究领域时，阿克塞尔教授回答说：“与人相关的一切问题，包括基因如何影响人的嗅觉、听觉以及心理情绪与行为，特别是有关人脑的机能研究，这些均成为科学家们急需了解的问题。为什么不去做这样的研究呢。”

阿克塞尔教授在新闻发布会临结束时表示，他将继续有关人类嗅觉方面的深入研究。他说：“我将用我的一生来从事人类嗅觉领域的研究，估计这一领域的问题，我用自己一生的时间也研究不完。”

很久以来，理查德就被认为是一个天才。他当上教授时仅27岁，37岁就被选为美国科学院院士。1991年，他与琳达·巴克一起分离出了嗅觉受体的基因家族。这一发现指导着人们现今对于嗅觉的研究和理解。

能够攻克的课题都不吸引人

几乎每个认识理查德的人都能感觉到他那超人的智力。他仿佛能将人穿透的眼神会使人感到不舒服，但他那不可思议的理解力却又深深吸引着你。见过他的人都会对他留下深刻的印象。这是一个充满热情，酷爱歌剧，热衷文学的人；他喜欢并收藏了许多当代画家的作品；但最能吸引他的还是科学。

在同他一起工作的8年中，他每天从早9点工作到晚9点，一周7天，很少间断。他在工作中阅读大量的文献，花很长时间与学生、博士后讨论问题。生活中，实验室是令他感到最刺激也最放松的地方。

理查德很容易对已知的事物失去兴趣，他感兴趣的都是那些从来没有人接触过的或者是别人认为太难而根本不可能解决的问题。他经常说的一句话是：“那些真正吸引人的课题都是不可能攻克的，那些能够攻克的都不吸引人。”

早在上世纪80年代，在哥伦比亚大学另一位诺贝尔奖获得者埃里克·坎德尔（Eric Kandel）的影响下，理查德开始对神经生物学产生了兴趣。从基因和分子水平上来解析大脑的功能可以提供一个科学解释人类行为的突破口。这一类实验的关键在于确定大脑中哪些分子在起作用。从80年代中期开始，他着手分离编码神经递质受体的基因，希望借此来深入探讨信息在大脑中的流通过程。在不懈的努力下，他的实验室最终分离出5HT（5－羟色胺）受体和NMDA受体。这两个基因分别对控制人的情绪和对人的学习、记忆起着关键作用。为了分离出受体基因，他发明了表达克隆的方法。这种方法已被广泛应用于基因的确定。

与此同时，他开始对嗅觉的发生机制产生了兴趣。在对嗅觉系统极少了解的情况下，他直觉地认为这是一个非常有趣的问题。人类能够识别上万种气味。这些气味含有成千上万种不同的化学成分。这些气味是怎么被感知的，感觉信息是如何从鼻子传到大脑中并且最终引起我们行为上的反应的。1988年，琳达·巴克（当时是我们实验室的博士后）也对嗅觉问题产生了兴趣。采用当时最新的分子生物学研究成果———多聚酶链式反应（PCR）进行研究，理查德和琳达应用减并PCR（degenerate PCR）的方法分离出了嗅觉基因。这个发现以及后来相关的工作最终被诺贝尔奖评审委员会认同。

他的科研是由兴趣引导的

当“嗅觉是如何产生的”这个问题吸引他注意力的时候，这完全是个谜。关于这个问题，学术界有许多假设：有人认为每一种气味对应一个受体；也有人认为只有少数几种受体，每种受体能接受多种气味的刺激。理查德认为解决问题的根本在于确定受体基因。实验证明哺乳动物的气味受体约有1000种。他和琳达后来分别证明了每个神经元表达一种受体基因，每种受体神经元只对几种特定的分子产生应答。每种气味都是由多种不同的分子混合而成的，不同的气味会刺激特定的、不同组合的受体神经元。这组被刺激的神经元将信号传至大脑，再由大脑分析整合，最终产生了嗅觉。

在对嗅觉产生机制不懈的研究中，理查德从一名分子生物学家转变成为神经生物学家。他的科研向来是由兴趣引导的，从不受研究领域的制约。从分子生物学到癌症，从免疫学到艾滋病，直到最近的神经生物学和神经发育生物学。

在过去的5年中，他不再满足于仅仅理解神经元信号传导相关的离子和通道，而是开始关注神经生物学领域最具挑战性的课题———神经的密码。人脑有一千亿个神经元，信息通过感觉神经传入大脑，经过分析、编辑后引起人的行为。这些感觉信息是如何被编码而又如何被解密的呢？这个关键问题吸引了一代又一代的科学家。理查德决定用果蝇作为动物模型，通过研究嗅觉系统的作用机制来攻克这一问题，而这一设想也随着另一名清华毕业生王竞的到来成为可能。理查德等人一起花了大量的时间来阅读文献，然后我们讨论模型并设计实验。最终，付出得到了回报———王竞的实验取得了很大的成功，而理查德的模型也渐渐得到了该领域内的广泛认同。

古怪天才

理查德的古怪是出了名的。他长得又瘦又高，每天穿过走廊冲着人大叫“数据，有数据吗”有时他会盯着你问：“难道你没有什么有意思的事情要告诉我吗”如果你的回答引起了他的注意，他就会坐下来和你一起很有逻辑地分析问题，并经常讨论后续的实验设计。当我们在忙着做实验或整理数据时，我们也会直截了当对他说：“走一边去，理查德，我很忙。”他就会走开，但走之前还要给你讲个笑话。

虽然他也能够表现得像个十足的绅士，但是在实验室———一个让他感觉无拘无束的地方，他从不注意社交礼节。他不会放过任何一个奚落、嘲笑和贬低别人的机会。他经常会在和别人交谈时陷入沉思，然后毫无歉意地走开。他会对一些问题做出这样的答复：“这是我所听到过的最愚蠢的想法。”

理查德有时就像一个淘气的孩子。他经常发脾气，心情不好时会对别人大嚷大叫。他也会戏弄别人。他最喜欢的就是聊天时现编“数据”，并能说得像真的一样。当别人被这个“新发现”惊呆了，他就会在一旁咧着嘴笑，享受着他的小恶作剧所带来的乐趣。我们这些和他很熟识的人能很快地发现“数据”是编出来的，于是便帮着他一起“骗人”，在装出一副讨论“重要发现”的同时欣赏那些毫不怀疑的受害者们有趣的反应。

正是这种孩子气使他保持了孩子一样的好奇心，不轻信权威和已有的成果。他在实验室创造了一种能够培养宽阔眼界、丰富创造力和独到见解的气氛。这种气氛促使实验室里的每个人都主动去思考新奇的问题并寻找新颖的解决方法。

“坚如磐石”的科学研究

理查德的苛刻也是出了名的。在他的实验室中充斥着两种气氛：一种是不断追求新的发现和提出新的问题；另一种也是极其重要的就是敢于对任何想法都毫不留情地批判。

他会直视你的眼睛，毫不留情地告诉你实验结果很糟糕。他会让你回去在设置严格对照的条件下把实验整个重做一遍。所有的实验结果都要在几番仔细核对后才能最终发表。我在实验室工作期间，他一直坚持核查所有的原始数据，有时他会检查我的实验记录或在显微镜下直接看我的结果。

别的科学家可能一年发表十几篇文章，而理查德一般每年只发表1～2篇。由于课题的难度大，对实验数据的要求高，在他实验室工作的学生或博士后在一个研究项目中平均要花费七八年的时间。他所发表的文章经得起时间的考验，很多成为经典之作。他说过：“我不仅要得到正确的答案，我要用实验无可置疑地证明这些答案的正确性。”正是这种严谨的治学态度，理查德的一些同事形容他的科学研究“坚如磐石”。

未来是你们的

2004年10月6日，理查德从加利福尼亚归来，实验室全体人员为了庆祝他获得诺贝尔奖，举办了庆功宴。席间，他优雅地向大家敬酒，说：“这个荣誉不属于我，而属于你们。我只是代表你们去领奖的。”回想到这些年来实验室里获得的新发现所带来的那些振奋人心的时刻，他说：“在找到新发现的时候，我就已经得到了我的奖励。科学研究中最美好的事情就是发现以前没有被发现的东西。”

他环顾坐在桌子四周的学生们，接着说，“还有就是看到自己的学生取得成功。”

事实上，他已经培养出了很多成功的学生。在他的学生和博士后当中，有20多人在一流的大学和研究所中任教，有5人成了霍华德·休斯（Howard Hughes）医学研究所的成员，还有5人被选入美国国家科学院，其中琳达·巴克与他共同获得了诺贝尔奖。

在过去的13年中，理查德共招了4个来自中国的学生和博士后，其中3人成了独立的研究人员。这3人都来自清华大学生物系，而愈从容等三个人都同他一起发表过质量非常高的文章。

*本文参考自：

https://www.college.columbia.edu/cct/issue/winter18/article/mind-scientist

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2004/summary/

https://www.cuimc.columbia.edu/news/richard-axel-wins-2004-nobel-prize

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来源：整理自哥大全球中心和网络内容、原载：哥大全球中心，版权归属作者/本号联合所有。

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